La neurodegeneración provocada por la enfermedad de Alzheimer es un proceso paulatino que varía de acuerdo a su gravedad. Los investigadores han identificado un grupo de “neuronas vulnerables” que son las primeras en sufrir la degradación que produce esta enfermedad. Dichas neuronas se ubican en la corteza entorrinal y son las responsables de trasladar las experiencias a los recuerdos (que son los primeros en irse).
Un nuevo estudio avanza sobre el funcionamiento interno de este subconjunto de neuronas y describe los factores moleculares que hacen que las células cerebrales entorrinales sean especialmente sensibles a la degeneración. El resultado es una breve lista de genes que podrían representar nuevos objetivos de tratamiento farmacológicos, sostienen los autores (Roussarie et al., s. f.).
El primer signo de Alzheimer es la acumulación de A péptidos, que forman placas en todo el cerebro. El segundo signo de la enfermedad es una mezcla de proteínas tau conocidas como ovillos neurofibrilares que se forman después de la acumulación de placas y obstruyen el interior de las neuronas. A diferencia de las placas amiloides, este último grupo de proteínas inicialmente se agrupa únicamente dentro de un grupo distinto de células de la corteza entorrinal. La gran previsibilidad del proceso lo convierte en un objetivo terapéutico atractivo.
Los investigadores se propusieron catalogar los factores genéticos que hacen que las neuronas entorrinales sean especialmente vulnerables a los ovillos neurofibrilares.
La mayor barrera para estudiar estas células cerebrales fue la ausencia de una forma fácil de distinguir las neuronas vulnerables de sus vecinas. Para el equipo de Jean-Pierre Roussarie, autor del estudio, BacTRAP proporcionó una respuesta. Esta tecnología desarrollada en Rockefeller por Greengard y Nathaniel Heintz, permite catalogar proteínas dentro de poblaciones específicas de neuronas en ratones.
“Necesitábamos algo así como una microdisección de estas neuronas del complejo y sofocante recipiente del cerebro,” dice Marc Flajolet, jefe interino del laboratorio y coautor del estudio.
Con BacTRAP los investigadores aislaron las neuronas vulnerables y analizaron cómo difieren, genéticamente, de las células cerebrales más resistentes. Un equipo de la Universidad de Princeton dirigido por Olga Troyanskaya diseñó algoritmos informáticos para ayudar al equipo de Roussarie a centrarse solo en las anomalías genéticas que probablemente sean más relevantes para la neurodegeneración.
“El objetivo era formar una vista panorámica, en lugar de una lista de genes,” dice Flajolet. “Solo a través de estos sofisticados marcos de análisis de datos se puede llegar al fondo de algo tan complicado como la cascada neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer”.
Los hallazgos destacan un conjunto de genes que probablemente están involucrados en hacer que las neuronas de la corteza entorrinal sean objetivos fáciles para la degeneración.
Se cree que el más irresistible de ellos desempeña un papel importante en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, determinando si las proteínas tau se agrupan en ovillos neurofibrilares en primer lugar. El gen produce una proteína llamada PTBP1, un llamado factor de empalme que dirige a las células a crear uno de los dos subtipos de proteína tau. Estudios anteriores han demostrado que los grupos proteicos característicos de la enfermedad de Alzheimer se producen específicamente cuando se altera la proporción de estos dos tipos de tau, y los nuevos hallazgos sugieren que la enfermedad podría ser impulsada por células cuyos niveles de variante de tau se alteran.
“Cuando apareció tau, hubo mucha emoción”, dice Vicky Yao, profesor asistente de ciencias de la computación en la Universidad de Rice y coautor del informe Neuron. Los autores sostienen que al descubrir qué hace que las neuronas sean más vulnerables, eso puede conducir a múltiples vías para disminuir su vulnerabilidad. Prevenir y tratar la neurodegeneración probablemente involucrarán diversos enfoques, agrega Roussarie.
Es posible que los medicamentos futuros necesiten enfocarse en la formulación de la placa, así como en los ovillos neurofibrilares, por ejemplo, y el primer paso para prevenir el último será comprender qué hace que algunas neuronas sean propensas a enredarse en primer lugar.
Referencia bibliográfica:
Roussarie, J.-P., Yao, V., Plautz, Z., Kasturia, S., Albornoz, C., Schmidt, E. F., Brichta, L., Barnea-Cramer, A., Heintz, N., Hof, P., Heiman, M., Flajolet, M., Troyanskaya, O., & Greengard, P. (s. f.). Selective neuronal vulnerability in Alzheimer’s disease: a network-based analysis. https://doi.org/10.1101/499897
